衛教資料

臺北榮民總醫院神經內科    腦血管科前主任    陳昌明

臺北榮民總醫院神經內科    主治醫師    周建成

個案說明

一名診所執業的中年小兒科醫師，患有非瓣膜性心房顫動疾病，曾發生輕微缺血型腦中風但復原良好，於中風後開始持續服用抗凝血藥物warfarin，以預防心臟血栓形成所引起的腦中風。服用warfarin治療期間需定期回診抽血檢查監控凝血酶原時間（prothrombin time, PT）之國際標準化比值（international normalized ratio, INR），並據以調整warfarin藥物劑量。此醫師因醫務繁忙無法配合定期抽血監測PT INR，導致發生多次嚴重皮下瘀血與牙齦出血，再加上有許多食物與藥物使用的禁忌造成生活上種種不方便，因此患者多次主動要求停止使用warfarin，以抗血小板藥物作為預防腦中風之取代藥物。在使用warfarin七年後心臟科主治醫師不得已勉強答應改藥，八個月後患者即不幸再度腦中風導致嚴重半身癱瘓與失語症，至今無法恢復。

上述真實個案說明了抗凝血藥物的使用於非瓣膜性心房顫動患者預防腦中風之必要性，然而傳統抗凝血藥物warfarin 卻因為狹窄的治療濃度範圍與複雜的藥物食物交互作用而在使用上有許多不便與顧忌。

心房顫動與腦中風

心房顫動是中老年人相當常見的心律不整，盛行率高達全人口1%，且隨年齡老化而增加，小於60歲盛行率僅有0.5%，60-69歲2-3%，70-79歲爬升至5-6%，大於80歲甚至高達8-10%。據估計，超過40歲的民眾終身有四分之一的機會罹患心房顫動。近年因為老年人口的增加，加上心血管疾病的存活率提高，心房顫動的發生率在未來只會更加攀升。

心房顫動易導致心房內之血液異常凝結成血栓，此血栓隨血液循環流出心臟可能引起身體不同器官的血管栓塞，其中又以腦血管栓塞佔了高達約九成。心房顫動會增加罹患其他疾病的風險，包括腦中風、失智症、心臟衰竭等。據美國Framingham Study統計，心房顫動患者罹患腦中風機率平均是一般人的五倍¹，此數據在台灣本土的研究甚至高達十倍，其中又以年老（大於或等於75歲）或合併心衰竭、高血壓、糖尿病、曾經發生中風或暫時性腦缺血等患者尤其容易罹患腦中風²。這可透過「CHADS₂」量表來判斷心房顫動患者發生腦中風的風險高低（表一），其分數越高則腦中風風險越大³。另外也有其他評估腦中風風險的量表，例如「CHA₂DS₂-VAS_C」量表（表一），可以進一步改善CHADS₂量表臨床運用之實用性，但較為複雜，而預估中風風險準確性與CHADS₂量表相近。

心房顫動之腦中風預防治療

非瓣膜性心房顫動患者的預防腦中風藥物可根據腦中風風險高低來作不同的選擇。例如若是CHADS₂量表分數高於或等於2，則代表腦中風風險顯著增加，建議應服用抗凝血藥物來減少心臟血栓形成並引起中風的機會；若量表分數等於1，建議抗凝血藥物或是抗血小板藥物阿斯匹靈兩者擇一；如果量表分數為0，則建議使用阿斯匹靈等抗血小板藥物作為腦中風預防藥物即可。然而，根據本國腦中風登錄的研究⁴顯示心房顫動患者服用warfarin的比例只有達到28.28%，服用阿斯匹靈的比例是37.87%，此二數據顯示本國的心房顫動患者服用適當的預防腦中風藥物的比例仍是過低。

口服的抗凝血藥物在過去以warfarin為主，自從1954年此藥物即被核准作為抗凝血藥物，其藥理機轉主要是因為凝血因子II、VII、IX、X的凝血作用需要維他命K，而warfarin能夠干擾維他命K而達到抗凝血的作用。在2002 年的一篇薈萃分析研究⁵顯示warfarin能夠有效降低非瓣膜性心房顫動患者60%的腦中風風險，在初級預防上每年的絕對風險減少百分比（absolute risk reduction）達3%，在次級預防上每年的絕對風險減少百分比達8%；反觀抗血小板藥物阿斯匹靈只能夠有效降低患者＜20%的腦中風風險，在初級預防上每年的絕對風險減少百分比是1.5%，在次級預防上每年的絕對風險減少百分比是2.5%。在另一篇更大規模（病人總數達28044位）發表於2007年的統合分析研究⁶顯示，服用warfarin的非瓣膜性心房顫動病人與控制組相比能有效降低64%的腦中風發生率，除此之外其全因死亡率亦下降高達26%；相對地服用阿斯匹靈的病人與控制組相比只能有效減少腦中風發生率19%。藉由這些研究結果顯示warfarin是非瓣膜性心房顫動病人預防梗塞性腦中風最有效的治療。

然而，傳統口服抗凝血藥物warfarin有許多的飲食禁忌，它與其他藥物亦存在著許多交互作用，這些因素都可能會影響warfarin之抗凝血效果。當抗凝血效果太強時可能導致身體異常出血 (包括顱內出血)，太弱時則達不到預防血栓形成的功效，因此需每月定期監測PT INR以評估其抗凝血作用是否合適。根據Hylek學者於1996年的研究結果⁷顯示，調整warfarin劑量使得INR控制在2.0與3.0之間對於預防梗塞性腦中風的效果好且顱內出血風險低。然而此結果是根據美國本土患者所作的研究，在台灣甚至於亞洲皆缺乏類似之大型研究試驗，是故warfarin在非瓣膜性心房顫動患者預防中風使用之INR適宜範圍在台灣尚無定論。

新型口服抗凝血藥物

除了傳統的抗凝血藥物warfarin之外，新一代的口服抗凝血藥物包括dabigatran、rivaroxaban、apixaban三種，dabigatran屬於直接凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitors），而rivaroxaban與apixaban皆屬於凝血因子Xa的抑制劑（圖一）。此三藥物在非瓣膜性心房顫動患者預防中風之療效分別依次由下列三項大型國際臨床試驗證實：RE-LY，ROCKET AF，ARISTOLE，下文會分別介紹。目前dabigatran與 rivaroxaban已有健保給付，apixaban 則已通過歐盟及加拿大的審核，美國FDA則正審核中，預期在不久的將來也會有健保給付，嘉惠更多心房顫動的患者。另外還有其他Xa抑制劑藥物如edoxaban與betrixaban，針對非瓣膜性心房顫動患者預防中風之療效正進行臨床試驗。

Dabigatran

依照RE-LY研究⁸，是分別比較150毫克與110毫克兩種劑型和warfarin控制PT INR介於2-3（採雙盲隨機分配，隨機分配以後open label）對於預防中風與全身血栓症（systemic embolism）的效果與安全性，這三組患者每組都超過6000人。收案條件為非瓣膜性心房顫動患者合併以下至少一項危險因子：（1）曾經發生中風，暫時性腦缺血或全身血栓症，（2）左心室輸出率小於40%，（3）有症狀之心衰竭（ＮＹHA　function class II或更高），（4）75歲以上，（5）65歲至75歲者則必須至少有糖尿病，高血壓或冠心症三者之一。收案個案CHADS2量表分別由0至6分。腎絲球廓清率小於30ml/min者不能參加。分析方法採用intention to treat（所有參加研究之患者）。結果顯示150毫克劑型組的dabigatran在預防腦中風與全身栓塞症的效果皆顯著優於warfarin組，相對風險減少達34％（p值小於0.001）。尤其是預防梗塞性中風之效果也顯著優於warfarin，相對風險減少達24％（p值等於0.03）。造成重大出血事件（major bleeding event）的機會與warfarin組相當；至於110毫克劑型組的dabigatran其預防中風的效果則與warfarin組相當，造成重大出血事件較warfarin組低，相對風險減少達19.6％，其安全性更好。此外，這兩種劑型與warfarin相比較，發生顱內出血的風險都顯著大幅降低，減少超過五成以上(150毫克劑型組為減少59%，110毫克劑型組達70%)。發生死亡之風險也低於warfarin組，但是未達統計差異。對於心房顫動患者預防中風的治療這是一大進展。但是腸胃道出血風險較warfarin組高，於110毫克劑型組增加之相對風險為10.7%，沒有統計差異，150毫克劑型組增加之相對風險為68.6%，有統計差異。心肌梗塞風險也較warfarin組高，但都沒有統計差異，於110毫克劑型組增加之相對風險為28%，150毫克劑型組增加之相對風險為26%。對於收案前曾經發生中風之患者做進一步次分析發現dabigatran於兩個劑型之療效與安全性與原始族群相當。Dabigatran有三種劑型上市：150毫克，110毫克，75毫克，國內目前僅核准前兩個劑型。服用劑量須根據腎功能調整：腎絲球廓清率大於30ml/min者每日服用150或110毫克兩次，腎絲球廓清率介於15-29ml/min者每日服用75毫克兩次（然而國內並無核准75毫克劑型，150與110毫克為膠囊包裝不可撥開服用，因為此舉反而會大量增加血中濃度，引起出血），腎絲球廓清率小於15ml/min者不建議使用。

Rivaroxaban

依照ROCKET AF此隨機分組雙盲研究⁹，是比較rivaroxaban每日20毫克（腎絲球廓清率介於30-49ml/min者劑量為每日15毫克）與warfarin控制PT INR介於2-3此二者在預防腦中風與全身栓塞症的效果與安全性。腎絲球廓清率小於30ml/min者不能參加。這兩組個案每組都超過7000人。收案條件為非瓣膜性心房顫動患者，曾經發生中風，暫時性腦缺血或全身血栓症者（佔90％之患者），或是有以下危險因子至少兩項：糖尿病，高血壓，心衰竭，75歲以上。收案個案CHADS₂量表分別由3至6分，平均3.5分。分析方法採用兩種方式：intention to treat（所有參加研究之患者）與per protocol（只有遵循服藥條件者）。依intention to treat分析結果顯示，rivaroxaban組對於腦中風與全身栓塞症的風險減少的效果較warfarin組好12%，為不亞於warfarin（non-inferior），依per protocol分析則較warfarin組好21%，達到優於warfarin之地步。預防梗塞性中風之效果則與warfarin差不多（non-inferior）。重大出血事件發生率與warfarin相當。至於顱內出血與致死性出血比例顯著較warfarin低，相對風險減少分別達33％與50%。發生死亡之風險也低於warfarin組，但是未達統計差異。腸胃道出血風險也較warfarin組高14.5%，但是沒有統計差異。心肌梗塞風險較warfarin組高19%，但是沒有統計差異（實際上dabigatran與warfarin比較起來每千人只多2個心肌梗塞，且血管死亡率減少，所以臨床意義不大）。對於收案前曾經發生中風之患者做進一步次分析發現rivaroxaban之療效與安全性與原始族群相當。

Apixaban

依照ARISTOTLE此一隨機分組雙盲試驗研究¹⁰ ，是比較apixaban 5毫克每日兩次（如果下列三項中至少有兩項者則每日服用2.5毫克兩次：80歲以上，體重少於60公斤，血清肌酐酸1.5mg/dL以上）與warfarin控制PT INR介於2-3此二者預防腦中風與全身性栓塞症的效果（為non-inferiority比較）與安全性（為superiority比較）。其收案條件為非瓣膜性心房顫動患者合併以下至少一項危險因子：（1）曾經發生中風，暫時性腦缺血或全身血栓症，（2）左心室輸出率小於40%或近三個月內有症狀之心衰竭，（3）75歲以上，（4）糖尿病，（5）高血壓。研究結果顯示apixaban在預防所有類型腦中風與全身栓塞症的效果顯著優於warfarin，相對風險減少達21％（p值等於0.01），預防梗塞性中風之效果則比warfarin好8%，沒有統計差異（non-inferior）。重大出血事件與顱內出血的機會皆較warfarin低，相對風險分別減少達31％與58%，甚至其全因死亡率3.52%也較warfarin組別的3.94%顯著來得低，相對風險減少11％。腸胃道出血風險較warfarin低14%，心肌梗塞風險較warfarin組低12%，都沒有統計差異。

新型抗凝血藥物皆作用在單一凝血因子，所以抗凝血效果比較可以預期，不需定期抽血監測療效(但是目前正在發展相關抗凝血功效檢查，以符合某些臨床需要)，幾乎沒有飲食上的禁忌，與其他藥物交替作用的情形也大幅減少，藥效發生快（表二）。上述這些優點，讓患者用藥更具方便性，更可以避免因心裡對於服用warfarin的排斥或恐懼所造成的悲劇再次發生。

雖然服用新一代抗凝血藥物，可有效預防非瓣膜性心房顫動患者發生中風，安全性也不遜於傳統藥物warfarin，但此類藥物仍會增加出血風險，尤其以年長患者與腎功能不良者出血風險較高，建議須依病人狀況調整劑量。新一代的抗凝血藥物另一主要問題在於缺乏有效的拮抗劑（如：Vitamin K之於warfarin），目前在此問題尚無一致性有效的方法解決。在使用此新一代抗凝血藥物之安全注意事項上，與服用warfarin患者相似，一旦發生意外傷害或頭部撞擊（如車禍或跌倒），需儘速就醫，觀察有無異常之全身性出血或是顱內出血。如果要接受手術或侵入性檢查更應事前告知醫師，依各個藥物特性與腎功能狀態，術前暫時停止使用藥物一至數天，以避免術中或術後大出血。此外，dabigatran因藥物劑型偏酸性，腸胃出血或不適之風險高於warfarin，有腸胃道潰瘍疾病患者需多加注意。心肌梗塞患者選擇新一代抗凝血藥物時也要留意，高風險者宜優先選擇apixaban。

總結

並非每位服用warfarin之非瓣膜性心房顫動患者都需要改用新一代抗凝血藥物，尤其是已經長期使用warfarin且抗凝血作用控制良好的患者。瓣膜性心房顫動患者目前並不建議使用此藥物，因為其安全有效劑量仍未知，仍須依規定服用warfarin。非瓣膜性心房顫動患者因身體狀況不同而中風風險也不同，如果需使用抗凝血藥物作中風防治，應該請教自己的醫師，以選擇對自己最有利的治療藥物。 

註一：包含左心室收縮功能不良

註二：包含心肌梗塞，周邊動脈疾病，主動脈硬化斑塊

參考文獻

1. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22:983-8.

2. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, D’Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The Framingham Heart Study. JAMA 1994;27:840-4.

3. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001; 285: 2864-70.

4. Hsieh FI, Lien LM, Chen ST, et al. Get With the Guidelines-Stroke performance indicators: surveillance of stroke care in the Taiwan Stroke Registry: Get With the Guidelines-Stroke in Taiwan. Circulation 2010; 122: 1116-23.

5. Lip GY, Hart RG, Conway DS. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation. BMJ 2002; 325: 1022-5

6. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146: 857-67.

7. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996; 335:540-6.

8. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al, for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.

9. Patel MR, Mahaffey KW, Garq J, et al. for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-91.

10. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2011; 365: 981-92.